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2022 June Vol.35 No.2 ISSN 1598-8384

자유기고

자가항원과 사이토카인에 대한 고유한 민감성 차이에 따른 T 세포 면역반응의 이질성

(주)Immunobiome
이길우 박사E-mail : gwlee1219@immunobiome.co.kr

T 세포의 자가항원 인지 반응은 세포 생존과 기능 및 항상성 유지에 중요한 역할을 한다. T 세포는 그 발달 단계에서 흉선선택 (thymic selection) 과정을 거치며, 자가항원이 결합된 조직접합성복합체분자 (major histocompatibility molecule complex; MHC) (self-MHC)와 적절하게 반응할 수 있는 TCR은 유전자 재배열(gene rearrangement)과 대립유전자배제(allelic exclusion)를 통해 생성된다. 이러한 과정은 TCR이 자가항원을 인식함에 있어 다양성을 부여하며, 미성숙한 흉선전구체세포 (thymocytes)가 자가항원에 대해서는 반응하지 않는 성숙한 신생 T 세포 (mature naïve T cell)가 되게 하는데 필수적이다. 이 과정에서 self-MHC 결합강도가 너무 높거나 너무 낮은 정상범위를 벗어난 TCR 친화성(affinity)을 가진 T 세포들은 제거된다. T 세포 수용체(T cell receptor; TCR)의 자가 항원 인식은 T 세포의 생존 만이 아닌, 말초 신생 T세포 (naïve T cell)의 기능적 능력 형성에 필수적인 요소이다. 하지만, 그러한 자가항원 (self-antigen)인식 (self-recognition)에 대한 TCR 신호의 상대적 강도는 개별 T 세포마다 다르며, 자가항원에 대한 내성 (self-tolerance)을 유지하는 능력에서 다르게 조절되고 있다고 추측된다. 그간 성숙한 T세포가 되기 위한 자가항원에 대한 TCR신호의 적절한 강도를 나타내는 특정 표지를 찾기 위한 많은 시도가 있었고, 몇몇 연구들에서 TCR 신호전달에 음성 조절자 (negative regulator)로 작용하는 CD5가 TCR과 자가항원 간의 상호작용 강도를 가늠할 수 있는 지표가 되며 그 발현 정도는 흉선선택과정에서 받은 TCR 신호 강도에 비례함을 증명한 바 있다^{1, 2, 3, 4, 5}. CD5 발현 유지에 지속적인 TCR과 자가항원 간의 접촉이 필요하며 면역결핍상태에서 T 세포의 항상성 증식(homeostatic proliferation)은 자가항원 인식을 통해 받은 TCR 신호정도와 상관관계가 있다^{6, 7, 8}.

비록 T 세포가 받는 자가항원 인식의 강도 차가 T 세포의 기능적 역할에 미치는 영향에 대해서는 아직 불분명하나, 신생 CD4 T 세포를 이용한 최근 연구에서 T 세포에서 CD5발현의 정도와 TCR이 인지 가능한 외래항원에 결합하는 강도 사이에 흥미로운 상관 관계를 보여주었다⁹. 마찬가지로 신생 CD8 T 세포에서도 자가항원에 대한 TCR 친화성이 높은 T 세포(CD5hi)가 외래 항원에 대해 뛰어난 반응을 보임이 보고되었다¹⁰.

[그림 1] 자가항원에 대한 상이한 반응성에 따른 T 세포 아집단간의 면역 특성 차이¹¹

CD5는 자가항원에 대한 TCR의 반응 정도를 나타내는 척도로 사용되기도 하나 기능적인 면에서 TCR 신호를 둔화시킨다^{1, 2, 12, 13}. 1990년대에 등장한 CD5에 의한 TCR 신호 둔화모델 (tuning model)은 외래 항원 및 anti-CD3에 의한 강한 TCR 자극에 대해, 그리고 면역결핍 상태에서 항상성 증식 등 전반적인 반응이 CD5^hi T 세포가 우세하다는 연구결과들이 속속 등장함에 따라 사장되어갔다. 그러나 자가항원 인식 감소에 의한 CD5 발현의 감소가 CTL 활성 증가 및 분열을 증가시킨다는 상반된 보고도 있기에 여전히 CD5^lo T 세포가 대부분의 면역반응에서 CD5^hi T 세포보다 뒤쳐진다고 단정지을 수 없는 실정이다^{14, 15, 16, 17}. 실제로 CD5^lo T 세포는 초기 TCR 자극에 있어 CD5^hi T 세포보다 우세한 Ca²⁺ flux을 보임으로 TCR 민감성이 뛰어나다는 것이 입증되었다^{7, 18}. 그러나 자가항원 인식에 의한 TCR 신호전달의 민감성 정도가 T 세포의 Ca²⁺ flux 정도와 직접적 연관성이 있는지, 이러한 현상과 기능 간에 어떠한 상관관계가 있는지, 관련된 기전은 무엇인지 여전히 불분명하다. 외래 항원에 대한 TCR 친화성은 CD5^hi, CD5^lo T 세포 둘 모두 비슷하나 CD5^hi T 세포가 CD5^lo T 세포에 비해 TCRζ 사슬, ERK 인산화 및 IL-2 분비와 같은 T 세포 활성화에 관련된 특징들이 더 우세함은 자가항원 인식을 통해 받는 신호의 강도와 분명한 연관성이 있다^{4, 5}. 최근에 보고된 흥미로운 연구 결과에 따르면, CD5^hi T 세포내에서 이소성이 증가하고 이러한 이소성은 Ly6C의 발현 유무로 구분 가능하다. Ly6C의 발현은 T 세포의 흉선 발달 단계부터 1형 인터페론 (Type1-IFN)의 지속적인 노출에 기인하며, 이렇게 발생한 표현형의 이소성은 CD5^hi T 세포내에도 나타나는 기능적 이소성과 연관이 있다는 사실이 밝혀진 바 있다¹⁹. 이러한 자가항원에 대한 TCR 친화도와 T 세포의 반응성의 상관관계를 규명하고자 하는 시도는 현재까지 외래항원에 대한 반응만 검증 되어있는 반면, 자가 내성단절(self-tolerance break), 즉 자가면역반응의 관점에서의 연구는 거의 전무한 상태이다. 지금까지의 선행연구들을 살펴보면 병원체 감염, IL-2에 대한 민감성, 자가항원에 대한 TCR 친화도에 대해서는 분명 CD5^hi T 세포가 우월한 반응을 보이나, 이것이 결코 모든 면역반응에서 CD5^lo T 세포가 뒤처진다고 단정지을 수 있는 근거는 되지 않으며, 서로 다른 강도의 자가항원 신호를 받은 CD5^lo, CD5^hi T 세포들의 면역반응은 관련된 면역상태, 예를 들어 병원체 감염, 종양 및 자가면역반응 등의 특이적 면역환경과, 면역반응에 관련된 인자들의 조성에 따라 달라질 수 있음을 암시한다. 실제로 면역결핍 쥐에 신생 CD4⁺ T 세포를 이식하여 장염을 유도한 경우, CD5^lo T 세포에 의해 더욱 강력한 염증 반응이 유도됨이 보고되었다²⁰.

[그림 2] T 세포 아집단 간의 상이한 염증성 장 질환 유도 반응 ²⁰.

해당 연구에서 신생 CD4⁺ T 세포 아집단들 간의 장염 유도 차이에 대한 해석을 CD5^hi T 세포의 우세한 조절 T 세포 (regulatory T cell) 분화에 초점을 맞추고는 있으나, 보다 심도 깊은 연구는 되어 있지 않은 실정이다.

오늘날까지의 T 세포 매개성 면역질환 관련 치료법 모색에 대한 접근은 대부분 병증 심화의 주된 원인이 되는 면역 세포의 기능 조절 및 억제에 편중되어 있다. 문제가 되는 염증성 세포의 제거 또는 억제에만 초점을 맞춘 치료법은 항상성 유지에 있어 공백을 만들 수 있기 때문에 다른 부작용을 수반하는 경우가 빈번하다. 그러나 T 세포 항상성 유지와 개개별 T 세포들 간의 면역반응 다양성에 대한 기본적인 이해가 바탕이 된다면, 이들 세포들의 내재적 특성 조절을 통하여 보다 다양한 질병들에 대한 치료책 모색이 한층 수월 해질 것이라 기대한다.

참고문헌

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