책임교수 소개

[학력]

• 2006 - 2011

  서울대학교 치의학과 구강해부학교실 세포신경생물학연구실 박사

• 2004 - 2006

  서울대학교 농생명공학부 동물세포공학연구실 석사

• 2000 - 2004

  경북대학교 동물공학과 학사

실험실 구성원

• 연구책임자 : 박환우
• Post-doc : 이솔지
• 조교 : 안현주
• 박사과정 : 한대원, 배정윤, 신지하
• 석사과정 : 이소희, 김해일, 이정아, 김덕룡

연구분야 소개

대전 건양대학교 의과대학 의학과 세포생물학교실 소속 연구실 연구팀으로 현대인은 식습관, 생활양식의 변화로 비만, 지방간, 당뇨, 암, 심혈관 질환 등의 만성질환에 시달리고 있습니다. 의학의 발전으로 기대수명은 증가했음에도 건강수명은 저하되고 있기 때문에, 본 연구팀은 세포의 사멸과 재생 메커니즘인 오토파지(autophagy) 조절기전을 밝혀 대사 질환을 일으키는 병인을 이해하고, 암, 염증, 대사질환 등에서 신호조절을 담당하는 세스트린-엠토르(Sestrin-mTOR), 나아가 면역단백질의 일종인 NLRP3 인플라마좀(inflammasome)의 신호전달을 중점으로 연구하고 있습니다. 노화 및 비만 연관 질환과 암을 포함한 다양한 질환 모델에서 관련 메커니즘을 면밀히 규명하고, 나노복합체를 활용한 효과적인 치료제를 개발하여 궁극적으로 인간의 건강수명 증진을 목표로 연구를 진행하고 있습니다.

대사질환에서 Sestrin2-mTOR 조절기전 이해

Sestrins(세스트린)은 스트레스에 의해 나타나는 대사조절체 단백질이고, 엠토르(mTOR)는 인체 대사에서 중심적조절자 역할을 중요한 신호 단백질입니다. 연구결과 Sestrins이 mTOR 신호전달체계의 활성을 저해하여 암 세포증식과 노화와 관련한 퇴행성질환, 비만 및 당뇨병과 관련한 대사증후군을 억제한다는 것을 규명하였고, 최근 본 연구팀은 mTOR 활성도에 비례해 자궁내막암 환자들의 생존율과 무질병 생존기간이 줄어든다는 사실도 확인해 mTOR를 억제하는 Sestrin2가 자궁내막암 치료의 중요한 단서가 될 수 있음을 알게 되었습니다. 현재 본 연구팀은 의과대학 및 다른 연구그룹과의 공동연구를 통해 Sestrin과 mTOR를 이용한 대사질환 치료타겟 개발과 아직 알려지지 않은 Sestrin의 역할과 메커메커니즘을 연구하고 있습니다.

Figure 1. 노화 및 비만 관련 질환에서 세스트린의 작용기전

오토파지 조절기전의 이해와 치료타겟 연구

세포내 주요 분해시스템으로서 오토파지는 오래된 세포질 단백질, 단백질 응집체(aggregate), 지방구(lipid droplet), 손상된 세포기관 등을 분해하는 기능을 담당합니다. 오토파지는 생체의 생리학적 기능을 조절하는데 중요한 것으로 알려졌으며, 실제로 암, 비만, 간지방화, 인슐린 저항성 및 퇴행성 신경질환 등 다양한 질환에서 오토파지의 손상이 발견되고 있습니다. 본 연구팀은 비알콜성 지방간의 간세포에서 칼슘 항상성이 붕괴되고, 이러한 결과로 autophagosome과 lysosome의 결합과정이 저해되어 오토파지 활성이 감소된다는 것을 규명하였습니다. 이 후 약물학적 접근 전략으로서 칼슘채널차단제가 간세포내의 칼슘 항상성을 개선하여 오토파지 기능을 개선할 뿐만 아니라 간조직의 염증과 인슐린 저항성을 감소시킨다는 것을 발견하였고, 현재 칼슘 항상성과 오토파지 기능 사이에서 알려지지 않은 작용기전을 연구하고 있으며, 또한 이를 통해 노화 및 비만 관련 질환을 억제하는 치료타겟의 발굴을 위해 노력하고 있습니다.

나노복합체를 활용한 대사 질환 치료효능 연구

본 연구팀에서는 혈압약으로 잘 알려진 ‘니페디핀’ 탑재 나노복합체를 마우스의 혈관 내 주입한 결과 단백질 효소 ‘CaMKII’의 활성을 억제해 세포 속 청소과정인 오토파지의 기능을 개선하고, 결과적으로 지방간을 억제하였을 뿐 아니라 인슐린 저항성을 효과적으로 개선함을 규명했습니다. 재료화학 전문가와 융합연구를 통해 개발한 니페디핀 탑재 약물전달체는 불용성 약물의 다양한 투여 경로로서의 활용가능성을 높였을 뿐 아니라, 약물이 지속적으로 방출돼 더 적은 양으로도 지방간 치료 효과를 나타낼 수 있어 부작용을 최소화할 수 있다는 것을 규명하였습니다. 이를 기반으로 ‘니페디핀’을 비알콜성 지방간질환의 치료제로 개발하고자 연구를 수행 중에 있습니다. 또한 최근 TBK1(TANK Binding Kinase1)이라는 신호인자에 의한 p62 단백질의 인산화가 오토파지 활성과 불용성 단백질 응집체를 형성하는 데 관여한다는 것을 본 연구팀에서 규명하였습니다. 현재 본 연구팀은 TBK1 조절약물과 나노복합체를 개발하고 지방간염 및 오토파지 손상에 효과적인 치료제를 탐색하고 있습니다.

Figure 2. 나노복합체를 활용한 비알콜성 지방간질환 치료제 개발 연구

주요 논문

• 1. Han D, Kim H, Kim S, Le QA, Bae J, Han SY, Shin HW, Kang HG, Han KH, Shin J, Park HW*. Sestrin2 protects against cholestatic liver injury by inhibiting endoplasmic reticulum stress and NLRP3 inflammasome-mediated pyroptosis. Experimental & Molecular Medicine. in press
• 2. Lee S, Shin J, Kim JS, Shin J, Lee SK*, Park HW*. Targeting TBK1 Attenuates LPS-Induced NLRP3 Inflammasome Activation by Regulating of mTORC1 Pathways in Trophoblasts. Front. Immunol. 2021 Nov 9;12:743700. doi: 10.3389/fimmu.2021.743700.
• 3. Shin J, Bae J, Park S, Kang HG, Shin SM, Won G, Kim JS, Cho SG, Choi Y, Oh SM, Shin J, Kim JS*, Park HW*. mTOR-dependent role of Sestrin2 in regulating tumor progression of human endometrial cancer. Cancers. 2020 Sep 4;12(9). doi: 10.3390/cancers12092515.
• 4. Park S, Shin J, Bae J, Han D, Park SR, Shin J, Lee SK*, Park HW*. SIRT1 alleviates LPS-induced IL-1β production by suppressing NLRP3 inflammasome activation and ROS production in trophoblasts. Cells.  2020 Mar 16;9(3). doi: 10.3390/cells9030728
• 5. Lee S, Shin J, Hong Y, Shin SM, Shin HW, Shin J, Lee SK*, Park HW*. Sestrin2 alleviates palmitate-induced endoplasmic reticulum stress, apoptosis, and defective invasion of human trophoblast cells. American Journal of Reproductive Immunology. 2020 Apr;83(4):e13222. doi: 10.1111/aji.13222
• 6. Lee S+, Han D+, Kang HG, Jeong SJ, Jo JE, Shin J, Kim DK*, Park HW*. Intravenous Sustained-Release Nifedipine Ameliorates Nonalcoholic Fatty Liver Disease by Restoring Autophagic Clearance. Biomaterials. 2019;197:1-11. doi: 10.1016/j.biomaterials.2019.01.008.
• 7. Han D, Han SY, Lee NS, Shin J, Jeong YG, Park HW*, Kim DK*. Magnetofluorescent Nanocomposite Comprised of Carboxymethyl Dextran coated Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles and β-diketon Coordinated Europium Complexes. Nanomaterials. 2019;9(1). doi: 10.3390/nano9010062.
• 8. Cho CS, Park HW (co-first), Ho A, Kim B, Jang I, Park H, Reilly S, Saltiel A, Lee JH*. Lipotoxicity induces hepatic protein inclusions through TBK1-mediated p62/SQSTM1 phosphorylation. Hepatology. 2018;68(4):1331-46. doi: 10.1002/hep.29742
• 9. Hong YG, Ahn HJ, Shin J, Lee JH, Kim JH, Park HW*, Lee SK*. Unsaturated fatty acids protect trophoblast cells from saturated fatty acid-induced autophagy defects. Journal of Reproductive Immunology. 2018;125:56-63. doi: 10.1016/j.jri.2017.12.001.
• 10. Kim S, Han SY, Yu KS, Han D, Ahn HJ, Jo JE, Kim JH, Shin J, Park HW*. Impaired autophagy promotes bile acid-induced hepatic injury and accumulation of ubiquitinated proteins. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018;495(1):1541-7. doi: 10.1016/j.bbrc.2017.11.202
• 11. Park HW, Lee JH*. Calcium channel blockers as potential therapeutics for obesity-associated autophagy defects and fatty liver pathologies. Autophagy. 2014;10(12):2385-6. doi: 10.4161/15548627.2014.984268
• 12. Park HW, Park H, Semple IA, Jang I, Ro SH, Kim M, Cazares VA, Stuenkel EL, Kim JJ, Kim JS, Lee JH*. Pharmacological correction of obesity-induced autophagy arrest using calcium channel blockers. Nature communications. 2014;5:4834. doi: 10.1038/ncomms5834
• 13. Park HW, Park H, Ro SH, Jang I, Semple IA, Kim DN, Kim M, Nam M, Zhang D. Yin L, Lee JH*. Hepatoprotective role of Sestrin2 against chronic ER stress. Nature communications. 2014;5:4233. doi: 10.1038/ncomms5233
• 14. Kim M, Park HL, Park HW (co-first), Ro SH, Nam SG, Reed JM, Guan JL, Lee JH*. Drosophila Fip200 is an essential regulator of autophagy that attenuates both growth and aging. Autophagy. 2013;9(8):1201-13. doi: 10.4161/auto.24811

특허 등록 (최근 3년)

1. 니페디핀 함유 나노입자를 포함하는 지방간 질환 및 인슐린 저항성 예방 또는 치료용 조성물. 10-2162923, 대한민국

2. 란타나이드 금속 착제 및 자성 나노입자가 포함된 무독성 형광자성나노입자 및 이의 제조방법, 10-2162921, 대한민국