전신경화증 (systemic sclerosis, SSc)은 인체의 모든 기관에 영향을 미치는 전형적인 섬유증 질환이다. 전신경화증는 다양한 발병 메커니즘과 높은 사망률을 나타내지만, 이미 알려진 바이오마커와 질병치료법은 부족한 현실이고, 현재의 가장 많이 시도되는 면역 조절 치료법은 효과에 비해 예측할 수 없는 부작용과 잠재적인 독성을 나타낸다. 아직 구체적인 원인이 알려지지 않은 만큼, 전신경화증의 마커 발굴과 새로운 치료법을 위해 새로운 패러다임이 요구되는 상황이다. (1, 2)

전신경화증의 주요 발병원인은 대부분의 장기에서 동시에 영향을 미치는 초기 염증, 혈관 손상 및 섬유증 (fibrosis)가 대표적이다. 최근에는 서구성 식이 증가에 의한 장내세균불균형 (dysbiosis)에 의한 대사산물의 영향이 새로운 원인으로 지목되고 있다 (2-4). 혈관 손상, 다기관 섬유증 및 장내세균 불균형은 겉보기에 서로 다른 과정이 SSc의 맥락에서 유전자-환경 상호 작용에 의해 지배되는 방식은 발병기전에서 서로 연결되어 있으며, 이 분야에서 여전히 주요 미해결 질문으로 남아 있다. 이러한 현상 간의 상호관계를 해독하는 것은 새로운 치료 전략을 발견하기 위한 강력한 임상적 의미와 관련성을 갖는 근본적인 과학적 도전을 나타낸다.

붉은 육류 및 패스트푸드 같은 서구식 음식을 자주 섭취하면 건강에 여러 가지 문제가 생긴다는 점은 잘 알려진 사실이다. 물론, 이들이 함유하고 있는 콜레스테롤 혹은 포화지방과 설탕, 나트륨이 기준치보다 높아, 비만 당뇨 및 여러 가지 만성 질환의 위험도를 높인다고 알려졌다. 하지만 이 음식들이 왜 건강에 좋지 않은지에 대한 부분은 많은 과학자들의 흥미로운 연구 대상이다. 특히, 이들의 섭취후 나타나는 염증반응의 증가는 전신경화증과 같은 다양한 질환이 발생할 확률을 높여주지만, 그 기전에 대해서는 잘 알려지지 않았다. 이에 대해 우리는 TMA (Trimethylamine)과 TMAO (Trimethylamine N-oxide)를 주목할 필요가 있다.

TMA는 주로 붉은 고기와 계란등에 포함된 콜린이 장내 미생물의 효소 인 trimethylamine lyase 의해 생성되는 대사산물이다 (5). 특히, 정상에 비해 전신경화증에서 많이 발견되는 Ruminococcus와 같은 균총들이 이 역할을 한다 (2, 6). 이 TMA가 소장에서 흡수되어 간으로 이동하면, TMA에서 TMAO 로의 대사에 관여하는 주요 효소인 FMO3 (Flavin-containing monooxygenase 3) 효소에 의헤 형성되는 산화물인 TMAO가 만들어진다 (7, 8). 이렇게 생성된 TMAO의 약 50 %는 변하지 않고 흡수된 다음 소변으로 배설됩니다. 나머지 50 %는 TMAO 환원 효소에 의해 장에서 TMA로 전환된다 (9).

이 TMAO의 혈장 수준은 식이, 장내 미생물의 구성 (population), 신장기능 및 간 FMO3 활동을 포함한 여러 요인에 의해 좌우된다 (11). 그리고, 몇몇 연구에서 고지방 및 단백질 식단은 혈장 (12, 13)의 TMAO 수준을 증가시키고 저지방 및 단백질은 TMAO (14)의 생산을 낮춘다고 보고되어있다. 특히, 콜린이 많이 함유된 동물성 식품을 많은 양과 장기적으로 섭취하게되면, 카르니틴의 미생물 TMA / TMAO 생산 증가를 통해 혈액내 TMAO 수준을 증가시킨다. 이와는 반대로, 채식주의자 장내 미생물은 L- 카르니틴에서 TMA를 생성하는 능력이 약하다. 또한, TMAO 수준과 신부전은 밀접한 관련이 있으며 신장 사구체 여과율이 낮을수록 TMAO 수준이 높아진다.

현재까지 미국 Cleveland Clinic과 미시간 대학교를 필두로, TMAO에 의해 유발되는 질환들에 대한 연구를 진행하고 있다. 높은 양의 콜린 및 TMAO가 함유된 식단은 신장의 산화적 스트레스와 염증을 촉진하여 만성 신장질환에서 진행성 신장 섬유증 및 기능 장애를 직접 유발할 수 있다 (15). 또한, TMAO는 섬유아세포와 내피 세포에 영향을 주어 섬유증 발생을 촉진 할 수 있는데, 이는 장내 세균에 의존하는 TMAO의 선택적 표적화를 바탕으로 신장섬유증을 감소시킬 수 있다 (16).

TMAO는 독소루비신으로 인한 심장 기능 장애를 악화 시켰고, 심장 무게와 심장 섬유증이 크게 증가했으며, 그 성능은 콜라겐 축적 증가, 섬유증 및 염증 인자 증가, NLRP3 염증성 신체 활성화 (17)를 증가 시켰으며, 최근 TMAO는 심혈관 질환 (Cardiovascular disease, CVD) 바이오 마커로 확인되었으며, 비만 및 당뇨병, 죽상 동맥 경화증 (Atherosclerosis)과 같은 심혈관 질환과 밀접한 관련이 있는 비만, 당뇨병 및 인슐린 저항성과 관련이 있다 (18). 특히, 이 연구에서 사용된 TMAO 생산 효소 FMO3가 결핍된 쥐는 비만을 억제하며, 백색 지방조직의 감소하는데 결정적인 역할을 한다 (19). 또한, TMAO는 콜레스테롤 수송을 억제하여 죽상 동맥 경화증을 유발할 수 있는 대식세포 SRA (Macrophage scavenger receptor class A) 및 CD36의 발현증가로 죽상 동맥 경화증을 촉진 할 수 있다 (20).

TMAO의 장기 고농도 식단은 동물 모델에서 진행성 신장 섬유증 및 기능 장애에 기여할 것이며 (15), TMAO는 만성 신장 질환 (chronic kidney disease, CKD) 환자의 CVD 와도 관련이 있다 (21). 만성 신장 질환 환자는 장 장벽 기능이 손상되었으며 장내 미생물 군을 크게 변화시키고, TMAO 및 지질 다당류 (LPS)와 같은 다양한 장 유래 제품이 전신 순환계로 옮겨져 만성 신장 질환 및 심혈관 질환의 발달과 진행을 촉진한다 (22). 임상 연구는 증가한 TMAO 양이 비만성 신장 질환 및 비투석 의존성 만성 신장 질환 집단에서 연관되어 있음이 입증되었다 (23).

섬유성 질환에는 전신 경화증, 경화성 이식편대 숙주 질환, 전신 섬유증과 같은 전신 섬유성 질환과 방사선 유발 섬유증 및 심장, 폐, 간 및 신장 섬유증을 포함한 수많은 장기 특정 질환이 포함된다 (24). 섬유아세포 (fibroblast)는 수축 특성을 가진 섬유아세포로, I 형 콜라겐과 같은 섬유증을 촉진하는 다량의 세포 외 기질 분자를 생성 할 수 있다. 섬유화를 유발하는 근섬유 아세포 (myofibroblast)는 다른 세포에서 나올 수 있으며, 섬유 아세포는 직접 근섬유 아세포로 변형되며, 이는 또한 내피 세포 (endothelial cell), 혈관 주위 세포 (pericyte), 백색 지방 세포 (white adipocyte) 및 상피 세포 (epithelial cell)가 중간엽 세포로 변형되어 결국 근섬유 아세포가 될 수 있다 (24). 그중 가장 중요한 변화는 섬유 아세포에서 근섬유 아세포로, 혈관내피 세포에서 중간 엽 세포로의 변형 (Endothelial-to-mesenchymal transition, EndoMT)이고, 이는 위에서 언급한 심혈관 질환의 원인인 혈관손상 발생에 많은 기여를 한다.

이에 대해, 최근 연구에서는 증가된 TMAO 수치는 혈관손상과 분명한 상관 관계가 있음을 보여준다 (11, 25). TMAO는 내피 자기 손상 감소 및 단핵구 부착 증가를 포함한 내피 기능 장애를 유발할 수 있으며, 죽상 동맥 경화증의 초기 병리학 적 과정을 촉진하며, TMAO 기능 장애는 부분적으로 PKC / NF-κB의 활성화로 인해 VCAM-1과 같은 세포표면 접착인자의 발현 증가로 단핵구세포 (monocyte)의 조직침투를 통해 혈관성 염증을 촉진 할 수 있으며, 백혈구 모집 및 죽상 경화증을 유발한다 (25, 26).

물론, TMA/TMAO 대사에 관여하는 Choline이 다량 함유된 식이를 적게 먹는 방법이 가장 이상적일지 모르지만, 현대 식습관을 고려할때 이는 피하기 어려운 시대를 우리가 살고 있다. 이러한 질환들 발병에 관여하는 TMAO 레벨을 어떻게 조절할 수 있을지 과학적인 접근들이 시도되고 있다. 먼저, TMA 대사를 억제하는 방법이다. 장내 TMA 대사를 선택적으로 억제하는 콜린 유사체 요오도 메틸 콜린 (iodomethylcholine, IMC)은 TMA 분해 효소의 활성을 억제하고 TMAO의 생성을 감소시킬 수 있으며, 섬유화증 억제를 보여준 연구가 좋은 예시이다 (16). Enterococcus faecium WEFA23와 같은 프로바이오틱스 역시, 콜레스테롤 대사를 조절하고, TMAO 생성에 직접 관여하는 FMO3 효소의 발현량을 감소시켜 TMAO 생성 억제한다 (27). 쥐와 사람을 대상으로 Ciprofloxacin, Vancomycin 또는 Metronidazole과 같은 항생제를 사용하면 TMA 및 TMAO의 생성이 억제된 연구결과도 잠재적으로 치료에 관한 좋은 방법이 될 수 있다 (28). Meldonium와 Resveratrol 역시 TMA 생성을 억제하고 죽상 경화증을 억제함을 밝혔다 (29). 이와함께, Methimazole을 이용하여 TMAO 생성효소인 FMO3를 억제하는 방법이 있으며, 최근 연구에서 밝힌 대사증후군에서 FMO3 결손이 ER 스트레스 관련인자인 PERK 인산화 (Phosphorylation) 를 억제하는 연구를 바탕으로 PERK 역시 좋은 타겟이 될 수 있다.

이와같은 전신경화증, 섬유증, 심혈관 및 기타 질병에서 TMA-FMO3-TMAO 경로의 메타-유기 축 (meta-organismal axis)의 역할은 점점 더 많은 관심을 받고 있다. 이들의 치료를 위해 몇가지 제시된 내용들이 새로운 치료 방법을 개발하는데 도움이 되기를 기대한다.

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